Možnosti terapie testosteronem a některé novější formy jeho použití
1. Testosteron a jeho účinky v organismu
Testosteron je hlavním endokrinním produktem Leydigových buněk, jeho sekrece podmiňuje nejen spermatogenezi, ale i rozvoj sekundárních pohlavních znaků. Jeho metabolit dihydrotestosteron má asi 2-3x silnější androgenní účinky než samotný testosteron.
Ve fetálním období androgeny ovlivňují vývoj zevních genitálií, před pubertou mají vliv na mužské chování, nejmarkantněji patrné jsou ovšem v období puberty, kdy dochází k růstu, vrásnění a pigmentaci scrota, růstu penisu, vzniká pubické ochlupení mužského typu, objevuje se ochlupení v axilách, na těle a končetinách, rostou vousy, zvětšuje se prostata a semenné váčky a nastupuje jejich sekreční aktivita, zvětšuje se hrtan, dochází ke zvýšení svalové hmoty. V dospělosti pak androgeny udržují mužský charakter ochlupení a mužské chování, stimulují spermatogenezi a produkci erytropoetinu, brání rozvoji osteoporosy.
Nedostatek androgenů se projevuje podle doby, kdy k nedostatku došlo – zda intrauterinně, před nástupem puberty či postpuberálně. Androgenní nedostatečnost zasahuje mimo oblast druhotných pohlavních znaků i na jiných androgendependentních tkáních – tedy na kosti, vazivu, krvetvorbě i tukové distribuci. Orientaci o dostatečnosti androgenního zásobení poskytuje normální spermiogram a normální velikost varlat.
Příčin mužského hypogonadismu je celá řada, mohou spočívat v poruchách CNS (dysmorfické syndromy, myotonická dystrofie apod.), na úrovni hypothalamu (konstituční opožděná puberta, Kallmannův syndrom apod.) nebo hypofysy (hypofyzární adenom, panhypopituitarismus, tbc, sarkoidosa aj.), může se jednat o testikulární příčiny (Klinefelterův syndrom, vrozená anorchie) či poruchy receptorové na úrovni androgen-dependentních tkání. Hypogonadismus může být také způsoben systémovými chorobami (diabetes, cirrhosa, srdeční nedostatečnost, uremie, neoplasma aj.), nutné je také pátrat po příčinách iatrogenních (vliv podávané medikace) a v poslední době je třeba pamatovat i na možnost drogové závislosti.
2. Preparáty testosteronu
K dispozici je u nás injekční preparát ve formě směsi esterů testosteronu s různou dobou účinku (Sustanon 250 firmy Organon) nebo pohodlná forma perorální – testosteron undecanoát (Undestor tbl. ŕ 40 mg téže firmy), což je lipofilní ester přirozeného testosteronu rozpuštěný v oleji, který není vstřebáván cestou portální žíly, ale spolu s chylomikrony se dostává do ductus thoracicus a podklíčkové žíly, což zabrání rychlé inaktivaci testosteronu při prvním průchodu játry. Po deesterifikaci je pak dostupný jako přirozený testosteron a dostává se do cílových orgánů. Oba preparáty jsou dobře snášeny a je prokázána jejich bezpečnost při dlouhodobém podání (Gooren, 1986).
Pro vysokou hepatotoxicitu byl stažen metyltestosteron (preparát Agovirin drg á 10mg, Léčiva), injekční preparáty testosteron propionát (Agovirin inj á 25mg, Spofa) a testosteron izobutyrát (Agovirin depot inj á 25 mg, Biotika) na našem trhu k dispozici t.č. nejsou, jejich nevýhodou kromě hepatotoxicity, retence sodíku, dusíku a draslíku bylo i to, že testosteron se uvolňoval v době mezi aplikacemi injekcí nerovnoměrně s vysokou hodnotou uvolněného testosteronu brzy po aplikaci preparátu a nedostatečnou testosteronemií před aplikací další injekce.
V literatuře se objevují zprávy o hledání nových aplikačních způsobů léčby mužskými pohlavními hormony, které by pro pacienta byly co nejpohodlnější, dobře tolerovatelné s minimem nežádoucích účinků a které by simulovaly normální cirkadiální rytmus produkce testosteronu u zdravých mužů. Jde například o použití transdermálních náplastí, které lze aplikovat na kůži těla nebo přímo na scrotum, kde je kůže tenká a bohatě prokrvená a vykazuje vysokou permeabilitu. Proto také jsou náplasti určené k aplikaci na scrotum menší než ty, které jsou určeny k nalepení na jiné části těla.
Náplasťová forma umožňuje pomalé uvolňování testosteronu během 22 hodin a napodobuje normální cirkadiální rytmus produkce testosteronu zdravých mužů. Byla prokázána účinnost transdermálních preparátů a normalizace některých parametrů (např. poměru DHT/T a snížení hladin LH). Nebyly při tom pozorovány vážnější vedlejší účinky – popsáno je svědění v místě aplikace, hladiny PSA i objem prostaty zůstaly v normálních mezích (McClellan et Goa, 1998 nebo Arver et Dobs, 1997).
Nevýhodou těchto preparátů je jejich zatím vysoká cena, možnost odlepování zvláště při pocení, pro některé muže může být jejich přijetí i problémem psychologickým, neboť jsou viditelnou připomínkou jejich problému.
Existuje i forma implantátů s testosteronem, které se zavádějí na dobu 4-6 měsíců do podkoží břicha, i tento způsob je podle literatury hodnocen příznivě, s minimem nežádoucích účinků (Handelsman et al., 1998).
Pohodlným a na rozdíl od náplasti i nenápadným způsobem aplikace androgenů by mohlo být bukální podání testosteronu. V tomto směru byly již publikovány první pilotní studie ve formě randomizovaných, dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studií, sledující farmakokinetiku, efekt a bezpečnost takovéhoto přístupu. Zdá se, že bukální podání testosteronu je dostatečně účinné a navíc minimalizuje dobu expozice organismu zvýšeným hladinám cirkulujícího testosteronu (Dobs et al., 1998).
3. Indikace terapie testosteronem
Všeobecně používanou indikací podávání androgenů je substituce inkretorického deficitu u periferních hypogonadismů, kdy je cílem léčby rozvinout nebo restituovat a udržovat somatický a psychický status závislý na androgenech. Léčba je individuální a řídí se stupněm deficitu, citlivostí a věkem pacienta. Absolutní kontraindikací je karcinom prostaty. Terapie centrálních hypogonadismů se léčí podle příčiny (např. hyperprolaktinemie), je možné také podávat parenterálně gonadotropiny u mladých pacientů s pubertas tarda nebo tam, kde se pokoušíme vyvolat přechodnou fertilitu centrálního hypogonadika. Jinak se i u centrálního hypogonadismu používá jednodušší substituční terapie testostesteronem.
4. Mužská hormonální antikoncepce
Mužská hormonální antikoncepce představuje oblast užití androgenů zatím jen experimentální. Pomocí sexuálních steroidů se navozuje stav azoospermie resp. oligozoospermie.
Zirkin (1998) uvádí, že proces steroidogeneze sám o sobě by mohl být příčinou stárnutí Leydigových buněk a snížení produkce testosteronu. Potlačením produkce vlastního hormonu exogenním přívodem by podle jeho dosavadních výsledků buňky přešly do jakéhosi stadia "hibernace" a tak byly chráněny před přirozeným stárnutím. Uvažuje se o vlivu volných radikálů, které se ve zvýšeném množství tvoří právě ve starších buňkách. Jistě s nadsázkou autor uvádí, že by mužská hormonální antikoncepce mohla současně "chránit mládí". Poznatky získané na krysích modelech nejsou dosud ověřené u člověka.
Objevují se zprávy o pokusech vyvinout mužskou hormonální antikoncepci (Buchter et al., 1998), kterou by si mohl muž aplikovat sám – tedy nebyla by injekční. Autoři studie zkoušeli kombinaci transdermálního testosteronu a orálního levonorgesterolu.
5. PADAM – Parciální androgenní deficience u stárnoucích mužů
V poslední době bohatě diskutovanou problematikou je otázka hormonální substituční léčby u starších mužů (Gooren, 1997, Wang et Sverdloff, 1997). První světový kongres zabývající se staršími muži proběhl letos ve Švýcarsku, vznikla také mezinárodní společnost pro studium starších mužů (ISSAM). Jedním z impulsů ke svolání tohoto kongresu byl i fakt, že populace výrazně stárne – z 6,8 procent lidí nad 65 let v roce 2000 to bude 14,7 procent v roce 2050. Současně stoupají požadavky na kvalitu života seniorů. Sledují se hormonální změny a jejich dopad u starších mužů (Hajar et al.,1997).
Podobně jako je tomu u žen, zkoumá se vztah testosteronu k řadě morfologických, metabolických, funkčních i psychologických parametrů. Studuje se vztah hladin testosteronu a kostní denzity (Gupta et Ghotekar, 1997), kostní denzity a svalové síly (Beld et al., 1998 nebo Botteon et al, 1998), lipidového spektra (Tan et al., 1998), hladiny leptinu (Pineiro et al., 1998).
Situace je komplikována na rozdíl od žen skutečností, že s věkem pozorované snižování testosteronu vykazuje značné interindividuální rozdíly související s dědičností, životním prosředím, psychosociálními a socioekonomickými faktory. Proto byl na setkání andrologů v Rakousku v 1994 navržen termín Partial Androgen Deficiency of the Ageing Male, zkráceně PADAM. Postihuje asi něco přes čtvrtinu mužů ve věku 6080 let a 2/5 mužů nad 80 let. Navíc hladina testosteronu je ovlivňována i řadou chorob, které se ve vyšším věku vyskytují – je nutno zmínit diabetes mellitus, thyreopatie, chronické renální a gastrointestinální onemocnění, infekční nemoci včetně HIV, onemocnění jater, ale také maligní onemocnění včetně hematologických a vliv řady léků a terapeutických postupů – např. ozařování (Schirren, 1973, Turner et Wass, 1997).
Potížemi, které lze přisoudit PADAM, jsou poruchy erekce, snížení či ztráta libida, ztráta duševní vitality, úbytek svalové hmoty, přibývání tukové tkáně a při dlouhodobém deficitu osteoporosa (Anderson et al., 1996). Je nutné ovšem uvážit, že první zmíněná porucha – tedy schopnost erekce – je výrazně ovlivněna celou řadou vaskulárních, nervových, metabolických, endokrinologických a v neposlední řadě i psychologických faktorů a nelze tedy tuto potíž automaticky přičíst nedostatku testosteronu.
Substituční terapie u mužů s PADAM je z hlediska sledování zisku pro pacienta a naopak rizik léčby v počátku – v této indikace je nejdelší doba sledování asi 2 roky. Obávaným rizikem podávání androgenů je možnost změn v lipidovém spektru, změny v agregaci trombocytů a především ovšem rakovina prostaty. Riziko změn lipidového metabolismu a akcelerace atherosclerosy se jeví na základě dosud provedených studií jako přijatelné (Tenover et al., 1992, 1994, 1996).
Co se týká rakoviny prostaty, ani zde není až dosud prokázán přímý vztah mezi hladinou testosteronu a benigní hyperplasií prostaty a rakovinou prostaty (Gooren, 1996). Je snahou nalézt vhodnou screeningovou metodu pro včasný záchyt tohoto onemocnění. Běžně se provádí vyšetření PSA, a to i přesto, že pouze jedna třetina mužů se zvýšeným PSA má tuto malignitu. Objevují se práce, kombinující procentuální podíl PSA a celkového PSA, čímž se zvyšuje předpovědní hodnota screeningu (Kalache, 1998).V každém případě se doporučuje rektální vyšetření prostaty každé 3 měsíce a sledování PSA (Gooren, 1996).
Stále ještě nemáme dostatek informací, které by opravňovaly k takovému rozšíření podávání androgenů u mužů, jak je tomu běžné dnes u postmenopausálních žen. Je nutno celou problematiku zhodnotit velmi střízlivě, stanovit skutečná zdravotní rizika nedostatku sexuálních hormonů ve vyšším věku (osteoporosa, změny v distribuci tuku, svalová síla), také zatím stále není dostatečně ověřeno riziko dlouhodobé terapie testosteronem v této indikaci (Tenover, 1998). Velmi opatrně je také nutno hodnotit řadu subjektivních potíží (únava, nižší fyzická i psychická výkonnost, snížení libida apod.) z hlediska jejich vztahu k snížené testosteronemii.
V neposlední řadě je nutno myslet i na ekonomický dopad eventuálního širokého zavedení HRT pro muže a zhodnotit finanční náklady a přínos takovéhoto postupu, zvláště pak se zřetelem na vývoj v našem zdravotnictví a možnosti naší ekonomiky. Nicméně je jisté, že lze v příštích letech právě v oblasti andrologie očekávat řadu nových poznatků.
